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    公开号:WO1991019496A1
    申请号:PCT/JP1990/000791
    申请日:1990-06-18
    公开日:1991-12-26
    发明作者:Ikuo Iijima；Masakatsu Ozeki；Kunihito Okumura；Tetsuji Mori；Masanori Inamasu
    申请人:Tanabe Seiyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D417-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 抗脂血剤
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は抗脂血剤に閧する。
    [0005] 背景技術
    [0006] 高脂血症は、 血清総コレステロール、 血清ト リグリセリ ド等の血 中脂質の量が増加した状態であり、 動脈硬化症等種々の成人病の主 要原因の 1つと考えられている。 従来、 高脂血症に対しては、 ク口 フイブレー ト、 ブロブコールなどの抗脂血剤がその治療 ·予防剤と して用いられている。
    [0007] ところで、 コ レステロールは血中において超低比雳リポ蛋白 （V し DL) コ レステロール、 低比重リ ポ蛋白 （L DL) コ レステロ一 ル、 高比重リポ蛋白 （H DL) コレステロール等の形で存在してお り、 この内 V L D L及び L D Lは動脈壁へのコ レステロ一ルの沈薪 を促迤し動脈硬化症を引き起こすが、 HDLはコ レステロールの動 脈壁への沈猜を妨げ動脈硬化症の治療 ·予防効果を奏することが知 られている 〔アナルズ ' ォブ ' イ ンターナル ♦ メディ シン （ A nnal s of I nternal Medicine)^ 第 90卷、 第 85〜9 1頁（1 979 年） 〕 。
    [0008] 従って、 近年、 血清総コレステロール及び血清ト リグリセリ ド等 血中脂質の量を減少させると同時に、 HDし一コ レステロール量を 増加させうる抗脂血剤の開発が望まれてきている。
    [0009] 発明の開示
    [0010] 本発明は一般式 （〖）
    [0011] (但し、 Rは置換基を有することもあるフ ュル基、 ナフチル基、 シクロアルキル基または複素環式基、 Alk は単結合手、 低級アル ケ レン基、 低級アル牛ユレン基または置換基を有することもある 低級ァルキレン基、 点線は当該部位の結合が二重結合であつてもよ いことを表す。 ）
    [0012] で示されるべンゾ才キサゾール誘導体またはその槳理的に許容しう る塩を宵効成分としてなる抗脂血剤に関する。
    [0013] 本発明の抗脂血剤の有効成分であるベンゾォキサゾール 導体（ ί ) 及びその塩は、 いずれも新規化合物であり、 血清コ レステロール値 低下作^、 HDL—コレステロ一ル値上昇作用及び Ζまたは血清ト リグリセリ ド値低下作用に基づく傻れた抗脂血作用を有する。 さら にこの化合物 （I ) は毒性も低ぐ、 例えば、 5— 〔 （2, 4—ジォ キソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル〕 一 2— 〔 （ 2—ナフチル） メチル〕 ベンゾォキサゾ一ルの CMC想濁液をマウスに経口投与 （投 与量 300 Omg/kg) 後マ 2時間観察したが、 死亡例は認められな 力、つ 7": 0
    [0014] 従って、 化合物 （ I) 又はその薬理的に許容し得る塩は、 抗脂血 剤として有用な化合物であり、 例えば髙脂血症 （例えば、 高コ レス テロール血症） 、 動脈硬化症 （例えば、 粥状動脈硬化症、 メ ンケべ ルク動脈硬化症） 等の治療 *予防に使用できる。 また、 血清総コ レ ステロール値を低下させながらも、 HDL—コレステロール値は上 昇させるという特莨を有するため、 とりわけ動脈硬化症の ½療 ·予 防に使用することができる。
    [0015] 本発明の抗脂血剤の有効成分であるベンゾォキサゾール誘導体の 具体例としては、 一般式 （ I ) において、 Rがフ ニル基、 ナフチ ル基、 シク へキシル基、 1 , 3 —チアゾールー 4 ·ーィル基、 1 , 3—ォキサゾ一ルー 4ーィル基、 ビリ ジル基、 ペンゾ才キサゾリル 基、 チェュル基、 キノ リル基またはべンゾフラュル基であるか、 或 いはこれらの基が （低級アルコキン） カルボュル基、 低級アルコキ シ基、 低級アルキル甚、 ト リハロゲノ低級アルキル基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルキルスルフィュル基、 低級アルキルスルホニル 基、 フユュル基、 フユソキシ基、 フ ュル基置換低級アルコ丰シ基、 水酸基、 ハ口ゲン原子、 ニ トロ基、 ア ミノ基、 低級アル力ノィルァ ミ ノ基、 ジ （低級アルキル） アミノ基、 シク ロアルキル基、 ビロ リ ジノ基、 ピペリ ジノ基、 モルホリノ基及びピロ リル基から選ばれる 基で翳換された化合物があげられる。 当該べンゾォキサゾール誘導 体 （ I ) の他の具体例としては、 A lk が単結合手、 直鎖もしくは 分岐低級アルキレン基、 低級アルケユレン基または低級アルキユレ ン基であるか、 或いはォキソ基、 フユニル基もしく はシク ロアルキ ル基で置換された低級アルキレン基である化合物などがある。 特に優れた治療効果を奏する化合物としては、 一般式 （ I ) にお いて Rが低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ト リハロゲノ低級ァ ルキル基、 フユニル基、 ハロゲン原子、 ニ トロ基及びジ （低級アル キル） ア ミ ノ基から選ばれる 1〜2個の基で置換されていてもよい フヱニル基、 ナフチル基、 ピリ ジル基、 1 , 3—チアゾールー 4一 ィル基または 1 , 3—ォキサゾール— 4 -ィル基の化合物をあげる ことができ、 とりわけ Rがジ （低級アルキル） ァミ ノ フユ二ル基又 はナフチル基である化合物が好適である。
    [0016] また、 特に優れた治療効果を奏する他の化合物は、 Al k が単結合 手または低級アルキレン基であり、 2 , 4—ジォキソチアゾリ ジン ， 5—ィル（ もしくはイ リデン） メチル基がベンゾォキサゾール環 の 5位に結合している化合物である。
    [0017] 本発.明.の有効成分である.ベンゾ才キサゾール誘導体 （ I· )· には、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルキレン基、 低級ァルケ-レン基、 低級アルキュレン基の炭素数が 6以下であるものが含まれるが、 とりわけ炭素数が 4以下であるも のが好ましく、 またシク ロアルキル基の炭素数が 3〜 9、 とりわけ 4〜7であるものが好ましい。
    [0018] これらのベンゾォキサゾール誘導体 （ I ) は、 遊離の形でも、 又 その薬理的に許容しうる塩の形のいずれでも本発明の目的に用いる ことができる。 塩としては例えばナ ト リゥム塩、 力 リウム塩の如き アルカ リ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩の如きアルカ リ土 類金属塩、 塩酸塩、 硫酸塩の如き酸付加塩等を使用できる。
    [0019] 本発明の抗脂血剤は、 経口的にも非経口的にも投与することがで き、 常法により例えば錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 散剤、 注射剤の ような適宜の医薬製剤として用いる。
    [0020] 本発明の有効成分化合物の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体 重及び状態によっても異なるが、 通常、 1 日当たり約 5〜2 0 O mg Zkg、 とりわけ 1 0〜2 O mgZkg程度とするのが好ましい。
    [0021] ベンゾォキサゾール誘導体 （ I ) は、 幾何異性体、 光学活性体及 びこれらの混合物のいずれをも本発明の有効成分として使用するこ とができる。
    [0022] 尚、 本発明の有効成分であるべンゾォキサゾール誘導体 （ I ) は ( 1 ) 一般式
    [0023] (但し、 R 1は水酸基、 低級アルコキシ基または反応性残基、 Y は 酸素原子又はィ ミ ノ基を表し、 R及び A lk は前記と同一意味を有 する。 ）
    [0024] で示される化合物と一般式
    [0025] (但し、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
    [0026] で示されるジォキソチアゾリ ジン化合物とを縮合剤 （例えば、 ポリ リ ン酸卜 リメチルシリルヱステル） の存在下もしく は非存在下で縮 合反応させるか、 ( 2 ) —般式
    [0027] (但し、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
    [0028] で示されるァミ ド化合物を縮合剤 （例えば、 ポリ リ ン酸ト リメチル シリルエステル） の存在下もしくは非存在下で分子内縮合反応に付 すか、 又は
    [0029] ( 3 ) 一般式
    [0030] (但し、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
    [0031] で示されるァゾメチン化合物を脱水素剤 （例えば、 四酢酸鉛） の存 在下で脱水素反応に付すことにより製することができる。
    [0032] また、 本発明の有効成分であるべンゾォキサゾール誘導体 （ I ) のうち、 一般式
    [0033] R- A
    [0034] (但し、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
    [0035] で示される化合物は一般式
    [0036] (但し、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
    [0037] で示されるイ ミ ン化合物を加水分解して製することもできる。
    [0038] なお、 本発明の有効成分であるべンゾ才キサゾール誘導体 （ I ) において、 Rが低級アルキルチオフユ -ル基である化合物 （ I ) は 酸化して Rが低級アルキルスルフィニルフユニル基もしく は低級ァ ルキルスルホニルフエニル基である化合物とすることもでき、 また、 Rがべンジル才キシフ ニル基である化合物 （ I ) は脱ベンジル化 して Rがヒ ドロキシフユニル基である化合物とすることもできる。 発明を実施するための最良の形態
    [0039] 以下、 実験例、 製造例及び参考例を挙げて本発明をさらに具体的 に説明する。
    [0040] 実験例 (血清コレステロール値低下作用、 H D L—コレステロール値上昇 作用及び血清ト リグリセリ ド値低下作用）
    [0041] S D系雄性ラッ ト （体重： 1 20〜 1 4 0g、 1群 5匹） にコ レ ステロールを 2 W/W%及びコール酸ナ ト リ ウムを 0. 5W/W% 含有した飼料を 4日間自由摂取させた。 この後、 対照群には上記飼 料を、 検体投与群には上記飼料に検体を 1 0 Omg%0割合で加えた 飼料を継統して自由摂取させた。 3曰後ラッ トをエーテル麻酔し、 体重測定及び腹部大動脈よりの採血を行った。 該血液を室温に 1時 間放匱後逮心分離して、 血清を得、 これより血清コ レステロール量 及び血清ト リグリセリ ド量を酵素法により測定した。 また該血清の 一部からデキス ト ラ ン硫酸を用いたリ ポ蛋白沈緞法 〔カナディ ア ン ' ジャーナル · 才ブ . ノ イオケミ ス ト リー（C an. J . B iochem. )、 第 4 7巻、 1 043頁（ 1 969 年） 〕 により、 H D L—コレステロ ールを分離し、 これより H D L—コレステロール量を上記酵素法に より測定した。 この結果より下式に従って血清コレステロール値低 下率 H Dしーコ レステロ一ル値上昇率及び血清ト リグリセリ ド値 低下率を求めた, 検体投与群の平均血
    [0042] 血清コ レステロール 清コレステロール量
    [0043] 一 X 1 0 0 ール値低下率 対照群の平均血清コ
    [0044] レステロ一ル量
    [0045]
    [0046] 検体投与群の平均 HD
    [0047] H D L—コ レステロ Lーコ レステロール量 ール値上昇率 対照群の平均 HD L—
    [0048] コレステロ一ル量 **
    [0049]
    [0050] 検体投与群の平均血
    [0051] 血清ト リグリセ 清ト リグリセリ ド量
    [0052] 一 X 1 0 0 リ ド値低下率 対照群の平均血清ト
    [0053] リグリセリ ド量! M:*
    [0054]
    [0055] * ：対照群の平均血清コ レステロール量： 1 3 7〜 1 8 2mg/dl
    [0056] ：対照群の平均 HDL-コレステロール量： 1 6. 2〜2 0.4 mg/dl *:対照群の平均血清ト リグリセリ ド量： 74. 0〜 9 7.4 mg/dl 結果は下記表記載の通りである A B C 供試化合物 (%) (%) (%) 製造例 3 57 37 製造例 5 30 82 46 製造例 6 54 26 製造例 1 0 38 製造例 13 26 製造例 3 1 26 77 製造例 38 46 46 25 製造例 S 9 80
    [0057] - 製造例 40 4 1 1 49 製造例 4 1 34 73 製造例 43 44 26 製造例 4 4 3 1 8 3
    [0058] 製造例 4 9 2 6
    [0059] 製造例 Ί 0 2 9
    [0060] 製造例 Ί 3 3 2 7 0
    [0061] 注 1 ) 実験に際しては、 後記各製造例で得た生成物を供試化合物と して使用した。
    [0062] 注 2 ) A ：血清コ レステロール値低下作用
    [0063] B ： HDレコレステロール値上昇作用
    [0064] C ：血清ト リグリセリ ド値低下作用
    [0065] 製造例 1
    [0066] ( 1 ) 5—ア ミ ノ ー 2—フエュルベンゾォキサゾ—ル 4 · 8 7 g、 澳塩酸 6 ml及びァセ トン 5 O mlの混合物に氷冷下、 亜硝酸ナ ト リゥ ム 1 . 7 6 gの水溶液 5 η を滴下する。 同温で 1 0分間撹拌し、 更に アタ リル酸メチルエステル 1 2 . 1 gを加え、 4 0 °Cに加温しながら 酸化第一銅 1 5 0 ϋζ を徐々に加える。 窒素気体の発生が終わった後, 3 5。Cに 2 0分加温し、 反応液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出する c 抽出液を水洗、 乾燥後溶媒を留去し、 残査をシリ力ゲル力ラムクロ マ トグラフ ィー （溶媒： ク ロ口ホルム） で精製することにより、 3 一 （ 2—フエ二ルペンゾォ牛サゾールー 5—ィル） 一 2—クロ口 プロビオン酸メチルエステル 5. 1 3 gを淡褐色油状物として得る。 Neat
    [0067] IRy rnaxCcm"1)： 1 740
    [0068] ( 2) 本品 5. 1 3g、 チォゥ レア 2.30g、 酢酸ナ ト リ ウム 1. 50g及びェチレングリコールモノ メチルエーテル 35 mlの混合物 を 1 0 0でに 8時間加熱する。 反応液から溶媒を留去し、 残査に水 及び n—へキサンを加え、 折出晶をろ取し、 洗浄後乾燥することに より、 5— 〔 （2—イ ミ ノ ー 4一ォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メ チル〕 — 2—フェニルベンゾォキサゾール 4, 35 gを無色粉末と して得る。
    [0069] M. p. 2 8 1〜28 3。C (分解）
    [0070] (3) 本品 3. 1 8gをエチ レングリコールモノ メ チルエーテル 5 0 miに溶解し、 トルエンスルホン酸 · 1水和物 2. 0 5 g及び水 6 ml を加えて 1時間 4 5分還流する。 反応液から溶媒を留去し、 残査に 水を加えて酢酸ェチル抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去する。 残査 をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフ ィー 〔溶媒： ク ロ 口ホルム一メ 夕ノ ール （ 2 0 ： 1 ) 〕 で精製するこ.とにより、 5— 〔 （ 2 , 4 - ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル） メチル〕 一 2—フ エエルベンゾ 才キサゾール 1. 83 gを得る
    [0071] M. p. 1 92〜： I 94。C
    [0072] Mass (m/e) : 3 24 (M+)
    [0073] Nujol
    [0074] I R v max (c¾" ： 3 1 80, 1 745, 1 6 8 0 製造例 2〜 4 対応原料化合物を製造例 1 と同様に処理することにより、 下記第
    [0075] 1表記載化合物を得る 第 1 表
    [0076]
    [0077] ( I ' )
    [0078] (但し- 式 ^^で示される基はメチレン基を形成する）
    [0079] Nujol
    [0080] I R * : I R v max (cm"1) を表す （以下、 同様）
    [0081] 製造例 5
    [0082] ( 1 ) 5— (3—ア ミ ノ ー 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 2, 4—ジ ォキソチアゾリ ジン 3. 1 0 g N, N—ジメチルァニ リ ン 3. 6 3 g、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 5 ml及びジメ チルホルムアミ ド 5 mlの混合物 に 2—フ エ二ルー 4 -チアゾール酢酸ク ロ リ ド 2. 3 8 gのテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 1 0 ml溶液を 0。Cで滴下し、 室温で 2 0分間撹拌する。 反応後、 水に注ぎ、 舴酸ェチル抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去す る。 残査を酢酸ェテルから結晶化することにより N— 〔 5— （ 2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル〉 メ チルー 2—ヒ ドロキシフ エ -ル〕 一 2—フエ二ルチアゾール一 4—ァセタ ミ ド 3. 35 gを得る。
    [0083] M.p. 227〜229。C (分解）
    [0084] ( 2 ) 本品 1. 5 gと五酸化リ ン 3.2 g、 へキサメ チルジシロキサン 6. 6ml及び 1 , 2—ジクロロェタ ン 1 2.5mlより調製したポリ リ ン酸ト リメチルシリルエステル溶液の混合物を 1 00。Cで 3 0分間 加熱する。 反応後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチル抽出し、 乾燥後、 溶媒 を留去する。 残査をメタノールより再結晶することにより 5— 〔 （ 2 , 4—ジ才キソチアゾリ ジン一 5—ィル） メ チル〕 一 2— 〔 ( 2 - フエ二ルー 1 , 3—チアゾールー 4—ィ ル） メ チル〕 ベンゾ才キサ ゾール 8 80 mgを得る。
    [0085] 収率 6 1 %
    [0086] M. p. 86〜 89。C Nujol
    [0087] I R v max (cm' ) : 1 7 5 0, 1 690
    [0088] Mass(m/e) : 4 2 1 (M+ ), 30 5
    [0089] 製造例 6
    [0090] ( 1 ) 2—フ ヱニルー 4一ォヰサゾール酢酸 2.03 g、 5— (3— ア ミ ノ ー 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 2 , 4— ジ才キソチアゾリ ジ ン 2.3 8 g、 ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド 2.06 g、 ジメ チル ホルムア ミ ド 2 ml及びテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 20 mlの混合物を室温で 1 8時間撹姅する。 反応後、 不溶物を除いて氷水に注ぎ、 鲊酸ェチ ル抽出し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残査をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト （溶媒； ク ロ ロホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) にて精 製し、 酢酸ェチルから結晶化するこ.とにより N— 〔 5— （2, 4— ジ才キソチアゾリ ジン一 5—ィル〉 メチルー 2—ヒ ドロキシフユ二 ル〕 一 2—フエ二ル才キサゾ一ルー 4—ァセタ ミ ド 2.83 gを得
    [0091] Ό
    [0092] M.p. 1 97, 5〜 1 9 9.5。C
    [0093] ( 2) 本品 63 5 mgを 230。Cで 4 0分間加熱する。 冷却後シリ力 ゲルカ ラ ムク ロマ ト （溶媒； ク ロ 口ホルム ： メ タノ ール = 1 0 ： 1 ) にて精製し、 ァセトニト リルよ り再結晶する こ とによ り 5— 〔 （ 2
    [0094] 4ー ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル） メ チル〕 2 〔 （ 2—フ ニル一 1 , 3—才キサゾ一ルー 4一ィル) メチル〕 ベンゾ才キサゾ ール 3 83 mgを得る 収率 63% . p. 1 74〜： I 77.5。C
    [0095] Nujol
    [0096] I R u max (cm' ) : 1 730, 1 7 1 0
    [0097] Mass(m/e) : 405 (M*), 289 製造例？〜 30 対応原料化合物を製造例 5または 6と同様に処理して下記第 2表
    [0098] Ϊ己載の化合物を得る 第 2 表
    [0099]
    [0100] (但し、 式中 Yは酸素原子、 R 1は水酸基、 式^で示される基は メチレン基を形成する）
    [0101] li 06drAcd 96
    [0102]
    [0103]
    [0104] 製造例 3 1
    [0105] 五酸化リ ン 4. O g及びへキサメチルジシロ牛サン 1 0ml、 1
    [0106] 2—ジクロ口ベンゼン 20 mlの混合物を 5分間加熱還流してポリ リ ン酸ト リ メチルシリルエステル溶液を調製する。 ついで 2—フユ - ルー 5—メ チルー 4一才キサゾ一ル醉酸 1.52g及び 5— （3—ァ ミ ノー 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 2， 4ージ才キソチアゾリ ジン
    [0107] 2. 1 7gを加えて、 1 50。Cで 2時間加熱する。 反応後氷水に注ぎ 酢酸ェチル抽出し、 水洗、 乾燥後溶媒を留去する。 残査をシ リ カゲ ルカ ラムク ロマ ト （溶媒； ク ロ ロホルム ： メ タノール = 1 00 ： 1 ) にて精製し、 酢酸ェチルー η—へキサン混液から再結晶すること より 5— C (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル〉 メ チル〕
    [0108] — 2— 〔 （2—フ エ ュル一 5—メチルー 1, 3—ォキサゾール一 4 一ィ ル） メチル〕 ベンゾォキサゾール 1.99gを得る 収率 6 8 %
    [0109] M. p. 1 7 5〜 ； I 7 8。C
    [0110] Nujoi
    [0111] I R v max (cm-1) ： 1 7 4 5, 1 7 0 0, 1 6 4 0
    [0112] Mass(m/e) : 4 1 9 (NT) , 3 4 8, 3 0 3 製造例 3 2〜 7 2 対応原料化合物を製造例 3 1 と同様に処理して下記第 3表記載の 化合物を得る
    [0113] 第 3 表
    [0114]
    [0115] (その 1、 Yは酸素原子、 R 1は水酸基、 式 へで示される基は メ チ レン基を形成する） ε/ ιοeodf/Iodi 09l 6AV
    [0116] 卜
    [0117]
    [0118] 無色粉末
    [0119] Mass(m/e) : 4 1 4 (M+) I R * : 1 750, 1 6 90
    [0120] M. p. 1 75 - 1 7 8 。C Mass(m/e) : 4 2 8 (M*) I R * : 1 74 0, 1 6 90 無色粉末
    [0121] Mass(m/e) : 4 1 6, 4 1 4 (M+) I R * : 1 750, 1 6 95
    [0122] M.p. 1 37 - 1 4 0 °C MassCm/e) :368 (M+)
    [0123] CH30
    [0124] I R * : 1 74 5, 1 70 5
    [0125] M.p. 1 65 - 1 6 8 。C Mass(m/e):382 (M+) I R * : 1 74 5, 1 7 0 5
    [0126] M.p. 1 55 - 1 5 7 。C
    [0127] C4H,0-^-CH2- Mass(m/e) : 1 0 (M+)
    [0128] I R * : 1 7 50, 1 6 9 0
    [0129] M. p. 1 22 - 1 23 °C ass(m/e) : 43 0 (M + ) I R * : 1 74 5, 1 6 9 0
    [0130] * ) ： ナ ト リ ウム塩
    [0131] (その 2、 Yは酸素原子、 R 1は水酸基、 式/ ^で示される基は メ チ ン基を形成する）
    [0132] mi 化合物 _ ( Γ )
    [0133] .造
    [0134] 例 R-Alk- 物 性 値 等
    [0135] N o .
    [0136] 7 0 M.p. 2 6 1. 5 - 2 6 3 。C Mass(m/e) : 4 1 7 (M+)
    [0137] に J CHa 1 R ： 1 7 4 0, 1 7 2 0, 1 7 0 0
    [0138] 7 1 M.p. 2 2 1 - 2 2 2. 5 。C Mass,m/e · 4 上 y M ) I R * : 1 7 4 0, 1 7 0 5
    [0139] 7 2 M.p. 2 1 8 - 2 1 9. 5 eC
    [0140] Cl-^-CH»- Mass(m/e) : 3 7 2, 3 7 0 (M*) I R * : 1 7 3 5, 1 7 0 5
    [0141] 製造例 Ί 3
    [0142] ( 1 ) N - ( 5—ア ミ ノー 2—ヒ ドロキシフユニル〉 一 2— —クロ口フユニル） ァセタ ミ ド 9. 4 7 gを製造例 1 と同様に処理す る こ とにより、 N— 〔5— （ 2、 4ージォキソチアゾリ ジン一 5— ィ ル） メチルー 2—ヒ ドロキシフヱュル〕 一 2— （4—ク ロ ロフ ヱ ニル） ァセタ ミ ド 5. 6 4gを淡黄色粉末として得る。 . p. 207〜209。C
    [0143] (2) 上記 （1) の生成物 5.64 gを 220。Cに 50分間加熱 し、 冷却後シリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔溶媒： ク ロロホ ルム一メタノール （50 : 1) 〕 で精製し、 エーテルから再結晶す ることにより、 5— [ (2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル〕 一 2— （4一クロ口ベンジル） ベンゾォキサゾール 4.0 を得る。
    [0144] M. P. 1 69.5〜： I 70.5で
    [0145] MassWe) : 374, 372 (M*)
    [0146] Nuiol
    [0147] I R v max, (cm'1)： 1 750, 1 690 製造例 Ί 4
    [0148] Ν— （5—ァミ ノ一.2—ヒ ドロキシフエ -ル） 一 4ーヒ ドロキシ — 3、 5—ジ （ t e r t—プチル） ベンズア ミ ドを製造例 73と同 様に処理することにより、 5— 〔 （ 2, 4—ジォキソチアゾリ ジン — 5—ィル） メチル〕 一 2— 〔4ーヒ ドロキシー 3、 5—ジ （tert ーブチル） フユニル〕 ベンゾォキサゾールを得る。 M. p. 2 1 3〜 2 1 6。C
    [0149] Mass(m/e)： 452 (M+) Nujol
    [0150] I R v max (cm-1) : 1 750, 1 700 製造例 Ί 5
    [0151] N - (4一ア ミ ノ ー 2—ヒ ドロキシフユニル） 一2— (4—ク ロ 口フユ -ル） ァセタ ミ ドを製造例 73と同様に処理することにより、
    [0152] 6— 〔 (2, -4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル〕 一 2 一 〔4一ク ロ口ペンジル〕 ベンゾォキサゾールを得る。
    [0153] M.p. 2 19.5〜220.5。C
    [0154] Mass(m/e) : 374, 372 (M*)
    [0155] Nujol
    [0156] I R V max (cm"1)： 1 745, 1 695 製造例 Ί 6
    [0157] 5— 〔 （2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル） メ チル〕 一 2 - ( 4一二 ト ロペンジル） ペンゾォキサゾール 3.48 gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 7 Ond及びメ タノ ール 70 mlの混液に溶解し、 1 0% パラ ジウム—炭素 2, 5gを加え、 常圧水素中で還元反応に付す。 反 応液より不溶物をろ去し、 ろ液を'濃縮後シリカゲルカ ラムクロマ ト グラフ ィー 〔 （溶媒： ク ロ口ホルム一メ タノール （ 2 0 ： 1 ) 〕 で 精製し、 酢酸ェチルから再結晶することにより、 5— 〔 （ 2, 4— ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル〕 一 2— （ 4ーァ ミ ノべ ンジル） ベンゾォキサゾール 1. 8 6gを得る。 M.p. 1 8 0〜 1 83 C
    [0158] Mass(m/e)： 3 53 (M+) Nujol
    [0159] I R v max (.era"1)： 1 73 5, 1 7 00 製造例 7 7
    [0160] 5 - 〔 （ 2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル） メ チル〕 一 2 - ( 4ーァ ミ ノ ベンジル〉 ペンゾ才キサゾール 0. 9 9 g、 無水酢 酸 2 ml及びピリ ジン 1 0 mlの混合物を室温で一夜撹拌後、 1 0 %塩 酸を加え、 酢酸ュチルで抽出し、 水洗、 乾燥後溶媒を留去する。 残 査を酢酸ェチルから再結晶することにより、 5— 〔 （2, 4—ジォ キソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル〕 一 2— （ 4—ァセタ ミ ドべ ンジル） ベンゾォキサゾール 0. 5 6 gを得る。 M.p . 233〜23 6eC
    [0161] Mass(m/e) : 395 (M+) Nujol
    [0162] I R u max (cm"1)： 1 74 5, 1 690 製造例 7 8
    [0163] 5 - 〔 (2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メ チル〕 一 2— （ 4ーメ チルチオベンジル） ペンゾ才キサゾール 1.0g、 80 %m—クロロ過安息香酸 0.58g及び塩化メチレン 2 5rolの混合物 を室温で 1 0分間撹拌する。 溶媒を留去し、 酢酸ヱチルを加えて、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去し、 シリカゲルカラムク ロマ ト （溶媒； ク ロロホルム ： メ タノ一ル== 20 : 1 ) にて精製し 5— 〔 （ 2, 4— ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル〕 一 2— （ 4—メチルス ルフ ィニルベンジル） ベンゾォキサゾール 0. 67 gを無色泡状物と して得る。 収率 64%
    [0164] Mass(m/e) : 400 (M*) Nujol
    [0165] I R max (cm"1)： 1 750, 1 690 製造例 Ί 9
    [0166] 5— 〔 （2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル） メ チル〕 一 2— （4—メチルチオベンジル） ベンゾォ牛サゾール 1.2g、 80 %m—ク ロ口過安息香酸 2. 1 g及び塩化メチレン 30 mlの混合物を 室温で 20分間撹拌する。 実施例 78と同様の処理をしたのち、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンー n—へキサン混液から再結晶して 5— 〔 （2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル〕 一 2— （4 メチ ルスルホュルベンジル） ペンゾォキサゾール 1.2 gを無色粉末とし て得る。
    [0167] 収率 69%
    [0168] M. ρ. 1 68〜： I 69。C
    [0169] 製造例 80
    [0170] 5— C (2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル） メ チル〕 ― 2 - ( 4一べンジルォキシベンジル） ベンゾォヰサゾール 0.95 g、 25%臭化水素一酢酸溶液 1 Old及び酢酸 1 0mlの混合物を室温で 一晩かくはんする。 反応液に酢酸ェチル及び水を加え、 酢酸ェチル 層を水洗、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣を n—へキサ ンで結晶化 し、 さらに酢酸ェチルー n—へキサン混液から再結晶して 5— 〔 (2
    [0171] , 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メチル〕 一 2— （ 4ー ヒ ドロキシペンジル） ベンゾォキサゾール 0.42 gを無色針状晶とし て得る。
    [0172] 収率 55 %
    [0173] M.p. 20 1〜204。C
    [0174] 〔原料化合物の調製〕
    [0175] 参考例 1
    [0176] ( 1) 2—ア ミ ノー 4—ニ ト ロフユノール 6. 1 6gとべンズアル デヒ ド 4.77 gとを加熟下縮合させて 2—べンジリ デンアミノ ー 4 —二 トロフ ユノ ールとした後、 本品を四酢酸鉛の存在下加熱閉環さ せて 5—二 ト ロー 2—フ -ルべンゾォキサゾール 5.08 gを得る。
    [0177] M. p. 1 69〜1 7 1.5。C
    [0178] (2) 上記生成物 8, 85 gをパラ ジウム一炭素触媒の存在下接 触還元して 5—ァミノ一 2—フ エニルベンゾォキサゾール 7.02 g を得る。
    [0179] M.p. 1 50. 5〜 1 53。C
    [0180] 参考例 2
    [0181] ( 1 ) 2—ア ミ ノー 4一二 ト ロフエノール 1 4. 7gと （ 1 ーメチ ルシク ロへキシル） カルボニルク ロ リ ド 1 6.0 gとを N , N— ジメ チルァニリ ンの存在下に縮合させ、 ついでチォユルク ロ リ ドの存在 下加熱閉環させて 2— （ 1—メチルシクロへキシル） 一 5—二 トロ ペンゾォキサゾール 2 1 , 7 gを得る。
    [0182] M.p. 57〜59 C
    [0183] (2) 上記生成物を参考例 1一 （2〉 と同様に処理して 5—アミ ノ一 2— （ 1 —メチルシクロへキシル） ベンゾォキサゾールを無色 油状物として得る。
    [0184] Mass(m/e) : 230 (M + )
    [0185] 参考例 3及び 4
    [0186] 対応原料化合物を参考例 1又は 2と同様に処理して下記化合物を 得る。
    [0187]
    [0188] 参考例 5
    [0189] ( 1 ) 4—ク ロロフヱニル酢酸 8.55 gをク ロル化し、 ついで 2 —ア ミ ノ ー 4一二 ト ロフヱノール 7.70gと、 N, N—ジメ チルァ 二 リ ンの存在下縮合させて N— （5—ュ ト ロー 2—ヒ ドロキシフ ニル） 一 2— （ 4 _クロ口フユュル） ァセタ ミ ド 1 4.2 gを得る。
    [0190] M.p. 250〜252 C (分解） (2) 本品 1 3. 93 gを塩化第一スズで還元して N— （ 5—ア ミ ノ— 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 2 - (4—ク ロロフヱュル） ァセ タ ミ ド 9. 8 6gを得る。
    [0191] M.p. 1 64〜： I 67eC
    [0192] 参考例 6
    [0193] 4ー ヒ ドロキシ一 3, 5—ジ （ t e r t —プチル） 安息香酸及び 2—ア ミ ノ ー 4ーュ ト ロフヱノールを参考例 5— ( 1 ) 及び参考例 1 - (2) と同様に処理して N— （5—ァ ミ ノ一 2—ヒ ドロ牛シフ X ュル） 一 4ー ヒ ドロキシー 3 , 5—ジ （ t e r t ーブチル） ベンズ ァミ ドを得る。
    [0194] M. p. 222〜22 5。C (分解）
    [0195] 参考例 7
    [0196] ( 1 ) 4ー ヒ ドロキシー 3—二 ト ロべンズアルデヒ ド 1 8. 0g と 2, 4 -ジ才キソチアゾリ ジン 1 2. 74gとをビぺ リ ジンの存在 下に加熱縮合させて 5— （4ー ヒ ドロキシ— 3—二 ト ロベンジ リ デ ン） 一 2, 4—ジ才キソチアゾリ ジン 1 4. 8 2gを得る。 収率 5 2%
    [0197] M.p. 2 5 6.5〜2 58*C
    [0198] ( 2) 本品 1 2.85 gをパラジウム一炭素触媒の存在下次亜リ ン 酸ナ ト リ ウムで還元して 5— （3—ア ミ ノー 4ーヒ ドロキシベンジ リデン） 一 2 , 4—ジォ丰ソチアゾリ ジン 1 0. 8 6 gを得る。
    [0199] 収率 9 5%
    [0200] M.p. 260.5〜26 1.5で （分解）
    [0201] 参考例 8
    [0202] ( 1 ) L— 4—ヒ ドロキシー 3—ュ トロフユ二ルァラニン 1 3. 3 gを 3 N—硫酸中、 臭化力 リ ゥムの存在下に亜硝酸ナ ト リ ウムで 処理して 2—ブロモ一 3— （4ーヒ ドロキシ一 3—ニ トロフユニル） プロ ビオン酸 1 5.2 gを茶褐色固体として得る。
    [0203] (2) 本品 1 5. 1 gとチ才尿素 6. 1 4 gとを鲊酸ナ ト リ ウムの 存在下加熱縮合させて 5— （4ーヒ ドロキシー 3—ニ トロベンジル） 一 2—ィ ミ ノ一 4一ォキソチアゾリ ジン 1 2. 2 gを黄色粉末として 得る。 M.p. 22 1〜223。C (分解）
    [0204] ( 3 ) 本品 1 2. 1 gを塩酸の存在下加水分解して 5— （ 4ー ヒ ド 口キシ一 3—ニ ト ロベンジル） 一 2， 4ージォキソチアゾリ ジン 1 0.4gを黄色粉末として得る。
    [0205] M.p. 1 4 1〜 1 43.5。C
    [0206] (4) 本品 1 0.3 gをパラ ジウム一炭素触媒の存在下接触還元し て 5— (3—ア ミ ノ ー 4ー ヒ ドロキシペンジル） 一 2, 4一ジォキ ソチアゾリ ジン 8.77 gを淡黄色粉末として得る。
    [0207] M.p.2 1 5〜2 1 7.5。C
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1 . 一般式
    (0
    (但し、 Rは置換基を有することもあるフ ユ -ル基、 ナフチル基、 シク ロアルキル基または複素環式基、 A lk は単結合手、 低級アル ケュレン基、 低級アルキニレン基または置換基を有することもある 低級アルキレン基、 点線は当該部位の結合が二重結合であつてもよ いことを表す。 ）
    で示されるベンゾォキサゾール誘導体またはその薬理的に許容しう る塩を有効成分としてなる抗脂血剤 <
    2 . Rが低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ト リハロゲノ低級 アルキル基、 フユュル基、 ハロゲン原子、 ニ トロ基及びジ （低級ァ ルキル） ァミノ基から選ばれる 1〜 2個の基で置換されていてもよ いフエニル基、 ナフチル基、 ピリ ジル基、 1， 3—チアゾールー 4 一ィル基または 1 , 3—才丰サゾールー 4ーィル基である請求項 1 記載の抗脂血剤。
    3. Rがジ （低級アルヰル） ア ミ ノ フ ェニル基またはナフチル基 である請求項 1記載の抗脂血剤。
    4. Alk が単結合手または低級アルキレン基であり、 2, 4ー ジ 才キソチアゾリ ジン一 5—ィル（ も し く はイ リデン） メチル基がぺ ンゾォキサゾール環の 5位に結合している請求項 1、 2または 3記 載の抗脂血剤。
    5. 5— 〔 （2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メ チル〕 — 2— 〔4一 （ジメチルァ ミ ノ） ペンジル〕 ベンゾォキサゾ一ルま たはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血剤。
    6. 5— 〔 （ 2， 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル） メ チル〕 — 2— 〔 （2—ナフテル） メチル〕 ベンゾォキサゾールまたはその 薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血剤。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPH02167224A|1990-06-27|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-12-26| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA KR US |
    1991-12-26| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |
    1994-02-18| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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